En 1212, Claire assiste aux prêches de Carême de François d'Assise, de 12 ans son aîné. Enthousiasmée par cette prédication, conquise par l'idéal de pauvreté évangélique, elle décide de renoncer au monde. Elle quitte sa famille en cachette le soir du dimanche des Rameaux, le 20 mars, en compagnie de l'une de ses tantes, pour rejoindre François et ses compagnons. Ceux-ci lui remettent une tunique de toile grossière, la bure, et lui coupent les cheveux, en signe de renoncement. Elle se réfugie ensuite au couvent des nonnes bénédictines de San Paolo. Peu après, elle est rejointe par sa sœur cadette, Agnès, puis par d'autres femmes de la noblesse d'Assise.

    Fin avril 1212, François installe la communauté naissante près de la chapelle de San Damiano sous la direction de Claire qui devra accepter le titre d'« abbesse » malgré elle. François confiera aussi une Formula vitae, règle de vie inspirée de celle des Frères mineurs. Ainsi naît l'Ordre des Clarisses.

    Après la mort de François, de fortes pressions, tant de la part des cardinaux que de la société civile, viseront à faire accepter par la communauté des Damianites des possessions foncières. Claire se défendra jusqu'au bout contre ces pressions. Toute sa vie sera tendue par son désir de vie pauvre. Finalement, le 16 septembre 1252, le cardinal Raynald approuve la Règle écrite par Claire sur la base de celle de François. Le pape Innocent IV visite Claire mourante fin juillet 1253. Le 9 août, il approuve la Règle de l'Ordre des sœurs pauvres. Deux jours après Claire meurt, tenant entre ses mains le privilège de pauvreté.

    Claire meurt à 60 ans le 11 août 1253. Le pape Innocent IV et la Curie romaine viennent assister à ses obsèques. Deux années plus tard, le 26 septembre 1255, elle est canonisée par Alexandre IV. Presque simultanément commencent les travaux d'une église à Assise pour honorer la sainte. Le 3 octobre 1260, ses restes sont transférés de la chapelle San-Giorgio, lieu de sa conversion, au maître-autel de la nouvelle église.

    Elle a été proclamée patronne de la télévision dans le monde par Pie XII en 1958.